10月20日，张雅林教授现代药物研发团队在药物化学顶尖期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Exploring disordered loops in DprE1 provides a functional site to combat drug-resistance in Mycobacterium strains”的研究论文。刘吉元副研究员和中科院微生物所代焕琴副研究员为论文共同第一作者，张雅林教授、田振副教授和中科院微生物所刘宏伟研究员为共同通讯作者。

结核病是由结核分枝杆菌等Mycobacterium细菌引起的慢性传染病，位列全球十大死因之一。近年来，耐药结核菌株的流行加剧了全球抗结核的严峻形势。作为Mycobacterium细菌细胞壁形成中的关键酶，DprE1已成为抗耐药结核的热门靶点。DprE1晶体结构中存在两个缺失的Loop区结构（LoopI：残基269~283；LoopII：残基316~330），其功能及在抑制剂研发中的作用未有研究。探究这两个Loop区与抑制剂的互作并将其用于DprE1抑制剂的定向设计，有望获得抗耐药结核活性更高的药物。

该研究以DprE1-TCA1的晶体结构为例，基于分子动力学技术填补了其中缺失的两个Loop区结构，并通过联合运用能量分解、丙氨酸突变扫描和定点突变等技术，发现TCA1附近的Loop II中存在可用于定向设计新型DprE1抑制剂的新的重要位点Leu317，从而解决了结构生物学无法解析disordered Loop区结构的难题，并且揭示了这部分缺失Loop区的重要功能。通过提高TCA1与Leu317位点的疏水作用，获得了对DprE1抑制活性及对耐多药H37Rv抑菌活性均有显著提升的新型DprE1抑制剂LZDT1及其它结构新颖的抗结核先导化合物，其中，抗结核先导化合物已申请中国国家发明专利和PCT国际专利，打破了该靶点已进入临床研究药物TCA1同族专利的封锁，具有很好的授权前景。此外，还发现通过定向提升DprE1抑制剂和Leu317的疏水相互作用，可以降低抑制剂对DprE1中Cys387位点的依赖，有效减少了Cys387突变介导的耐药性。

该研究为靶标药物复合物结构中Loop区功能位点的发掘和基于缺失Loop区功能位点定向设计开发新型药物提供了全新的解决途径；抗结核先导化合物的发现与设计的技术、方法及流程也为团队靶向害虫谷胱甘肽-S-转移酶的广谱杀虫剂增效剂的创制和细胞自噬抑制剂、靶向线粒体复合体I的氧化磷酸化抑制剂等抗肿瘤、抗白血病新型医药临床前候选化合物的创制提供了宝贵的借鉴。

基于新功能位点Leu317设计的活性更优的DprE1非共价抑制剂

该研究得到国家自然科学基金（21503272、21877124）、博士后科学基金面上项目（2015M572753）和美国国立卫生研究院（7R01GM118467-05）等资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421007819

编辑：李晓春

终审：徐海