近日，生命学院沈锡辉教授团队在《Nature Communications》发表了题为“c-di-GMP inhibits the DNA binding activity of H-NS in Salmonella”的研究论文，揭示了细菌第二信使c-di-GMP通过作用于全局性转录调控因子H-NS解除其对基因表达抑制作用的分子机制。生命学院博士后李书宇为论文第一作者，沈锡辉教授、张磊教授为论文共同通讯作者。

环二鸟苷单磷酸(c-di-GMP)是细菌中广泛存在的一类核苷类第二信使，能够响应外界环境、宿主及群体感应信号调控细菌的生物被膜形成、胞外多糖产生、运动性、黏附以及毒力等众多生理和病理过程。沈锡辉教授团队前期研究发现群体感应信号分子AI-2及肠道胆汁酸盐信号通过作用于跨膜二鸟苷酸环化酶提升沙门氏菌胞内c-di-GMP水平，进而通过作用于III型分泌系统(T3SS)伴侣蛋白抑制T3SS基因表达的分子机制(Li et al., Nature Communications, 2022)。

组蛋白样类核结构蛋白H-NS是广泛分布于革兰氏阴性细菌中的一类全局性转录调控因子，参与调控数百个毒力、代谢、环境应激反应等相关基因的表达。前期研究表明H-NS对沙门氏菌、霍乱弧菌等革兰氏阴性细菌的VI型分泌系统(T6SSs)具有强烈抑制作用。前人的研究显示外界温度、渗透压等环境条件变化能够减轻H-NS对T6SSs基因表达的抑制作用，但是具体分子机制未知。本研究首先发现胆汁酸盐通过c-di-GMP信号途径激活沙门氏菌T6SS的活性，并以此为切入点，筛选鉴定出抑制T6SS基因表达的H-NS为c-di-GMP的作用靶点(图1)。进一步研究表明，c-di-GMP与H-NS结合后，封闭了H-NS的部分DNA结合位点，导致H-NS无法结合DNA，从而解除H-NS对基因表达的抑制作用。转录组测序结果显示，胞内c-di-GMP水平上升后还能减轻H-NS对SPI-2、SPI-3、SPI-5等毒力基因表达的抑制(图2)。本研究揭示了H-NS响应外界信号调控基因表达的一种新模式，丰富了对c-di-GMP信号受体感应及调控机制的认知，同时为抗细菌感染药物研发提供了新靶点。

图1 c-di-GMP与H-NS互作分析

图2 胞内c-di-GMP水平上升缓解H-NS对毒力基因表达的抑制

该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和陕西省杰出青年基金等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43442-5